Ông vốn người gốc làng Đại Lan, huyện Thanh Đàm, nay là thôn Đại Lan thuộc xã Duyên Hà huyện Thanh Trì, Hà Nội[1], sau đó di sang làng Tử Dương (làng Tía), huyện Thượng Phúc, nay thuộc xã Tô Hiệu huyện Thường Tín, Hà Nội, Việt Nam[2].

Nguyễn Như Đổ đỗ Hội nguyên khoa Nhâm Tuất (1442) đời Lê Thái Tông, sau đó ông đỗ Đệ nhất giáp Tiến sĩ, tên xếp thứ hai, tức là mở đầu Bảng nhãn thời Hậu Lê[3]. Mùa đông năm 1443 đời Lê Nhân Tông, ông giữ trọng trách soạn chế cáo trong Hàn Lâm viện. Sau đó ông vâng mệnh Nguyễn thái hậu làm phó sứ, đi sứ nhà Minh để tạ phúng Lê Thái Tông mất. Khi trở về, ông được phong làm An phủ sứ lộ Quy Hóa.

Năm 1449, ông được thăng làm Trực học sĩ. Năm 1450, ông lại làm phó sứ sang nhà Minh lần thứ hai.

Tháng 10 năm 1459, anh của Lê Nhân Tông là Lạng Sơn vương Lê Nghi Dân giết vua cướp ngôi. Lê Nghi Dân đặt niên hiệu là Thiên Hưng, trong tháng đó sai Nguyễn Như Đổ, Lê Cảnh Huy đi triều cống nhà Minh và xin bỏ việc mò ngọc trai.

Trong khi ông sang nhà Minh thì các đại thần Nguyễn Xí, Đinh Liệt, Lê Lăng, Lê Niệm, Nguyễn Đức Trung... cùng nhau làm binh biến giết chết vua Thiên Hưng, lập hoàng tử Tư Thành lên ngôi, tức là Lê Thánh Tông.

Sang năm 1460, Nguyễn Như Đổ trở về, vẫn được Lê Thánh Tông trọng dụng. Tháng 12 năm đó, ông được phong làm Lại bộ Thượng thư, lại thêm chức Tả ty sảnh Môn hạ, Tả gián nghị đại phu, coi sổ sách quân dân ở Bắc đạo, kiêm Thừa chỉ học sĩ Viện Hàn lâm. Sau đó ông lại kiêm cả Thượng thư Bộ Lễ, Đại học sĩ của Cẩn Đức điện, Tân khách của Thái tử Lê Tranh. Ông kiêm cả chức Đề hiệu quan chấm trường thi trong 2 kỳ thi điện năm Bính Tuất (1466) và Kỷ Sửu (1469).

Năm 1470, ông lãnh trách nhiệm cùng đi đánh Chiêm Thành. Trước khi toàn quân lên đường, ông được lệnh tế đền thờ Đinh Tiên Hoàng để cầu thắng trận. Trên đường đi, ông bị vua khiển trách phải trở về. Sau khi Thánh Tông thắng Chiêm trở về kinh, lại trọng dụng ông, cho làm Thượng thư Bộ Lại, thêm chức Thiếu bảo, kiêm Tế tửu Quốc Tử Giám. Hơn 10 năm sau, vì tuổi cao sức yếu, ông xin nghỉ hưu.

Năm 1526 đời Lê Cung Hoàng, ông mất, thọ 103 tuổi. Ngày nay ở quận Đống Đa, Hà Nội có phố mang tên Nguyễn Như Đổ.